分子標的薬開発への新たなる挑戦

■　概論

鼎談：分子標的薬開発のいまを語る～注目のシグナル機構と新薬創製のストラテジー
【岡野栄之／岩坪　威／佐谷秀行】

■　第I部　有力な分子標的薬と開発が進むシグナル伝達作用薬

【第1章】がんの分子標的薬
1.タンパク質リン酸化酵素阻害薬（サンペトラ・オルテア／佐谷秀行）
* BCR-ABL阻害剤
* EGFR阻害剤
* Raf阻害剤
* Auroraキナーゼ阻害剤

2.血管新生阻害剤（佐藤靖史）
* 血管新生制御の分子標的としてのVEGF
* VEGFシグナル伝達系を分子標的とする血管新生阻害剤
* VEGFシグナル伝達系を標的とする血管新生阻害剤の問題点
* VEGFシグナル伝達系を分子標的としない血管新生阻害剤

3.EMT制御と分子標的薬（狩野光伸／宮園浩平）
* EMTの概観と，疾患との関連
* 腫瘍の進行と転移におけるEMT
* EMTに関係する可能性のある分子標的薬の概観

4.がんの抗体医薬の現状と将来（設楽研也）
* 上市されたがん抗体医薬の最新動向
* がん抗体医薬の分子標的と抗腫瘍効果メカニズム
* 従来型のがん抗体医薬の限界と今後の方向性

【第2章】脳神経系の分子標的薬
1. donepezilの研究開発戦略（杉本八郎）
* コリン仮説
* さらに偶然の発見に出会う
* 新薬の開発に賭けて燃えた集団
* まさかの坂に遭遇
* donepezilへの展開
* donepezilの薬理作用
* donepezilの臨床治験

2. γセクレターゼインヒビター・モジュレーター（富田泰輔）
* γセクレターゼの分子実態と構造
* γセクレターゼインヒビターの開発と応用
* γセクレターゼモジュレーターの発見と応用
* Notch関連病態へのGSIの適用

3. 新規GSK3β阻害剤によって明らかになった成体神経前駆細胞におけるWnt/β-cateninシグナルの機能 （澤本和延）
* 新規GSK3β阻害剤Ro3303544
* 成体脳室下帯におけるWnt/β-cateninシグナルの機能

4. セマフォリン3A阻害剤（菊地　薫／熊谷和夫／木村　徹）
* 天然物からのSema3A阻害剤の探索
* SM-216289の作用メカニズム
* 脊髄損傷に対する治療効果

5. Rho～脊髄損傷治療のターゲット（Noel J. Cusack／Susan M. Flint／Scott J. Munzer／Mark R. Hurtt）
* 神経成長阻害タンパク質によるRhoの活性化
* Rho：脊髄損傷治療のターゲットとして
* C3 transferaseを用いたRho阻害による脊髄損傷治療
* in vivo研究における機能回復の確認
* CethrinRの臨床評価

【第3章】免疫系の分子標的薬
1. 抗リウマチ薬「tocilizumab（ActemraR）」の創薬物語（大杉義征）
* 基礎研究によって解明された自己免疫疾患とIL-6のメカニズム
* IL-6の細胞内シグナル伝達様式と多彩な生物作用
* 基礎研究から開発への経緯
* マウス抗体のヒト化を決断
* 抗IL-6受容体抗体の非臨床薬効評価
* 開発を進めた産学連携
* 免疫炎症性疾患の症状発現におけるIL-6の役割とtocilizumabによる改善効果
* 関節リウマチ患者におけるtocilizumabの臨床効果の特徴

2. ケモカインの発見から臨床応用まで（松島綱治）
* ケモカインの炎症・免疫反応における役割
* ケモカイン受容体拮抗剤の開発
* ケモカイン・ケモカイン受容体を標的としたヒト型化抗体の開発

3. T細胞活性化抗原CD26標的薬剤（大沼　圭／森本幾夫）
* T細胞活性化抗原CD26について
* CD26抗体の効果について
* CD26抗体の副作用に関する問題
* AIDS治療薬の初期開発と現在・未来：分子標的薬剤開発の牽引車（満屋裕明）
* AIDSの出現と抗レトロウイルス剤の開発
* 分子標的薬剤としてのAIDS治療薬の研究・開発
* 逆転写酵素阻害剤
* プロテアーゼ阻害剤
* インテグラーゼ阻害剤
* 侵入阻害剤
* 今後の抗レトロウイルス剤開発の展望

【第4章】代謝・循環系の分子標的薬
1. アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬～candesartan cilexetilの研究開発（仲　建彦）
* レニン・アンジオテンシン系とその抑制薬
* アンジオテンシン<2受容体拮抗薬
* losartanの発見
* candesartanの発見
* candesartanの化学構造と薬理学的特徴
* candesartan cilexetilの創製
* candesartan cilexetilの臨床試験
* RASの新しい分子標的

2. HMG-CoA還元酵素阻害薬“statins”（遠藤　章）
* 青カビからstatins第１号を発見
* 生物学者たちとの戦い～ラットに効かないから薬にならない
* 毒性学者たちとの戦い（その１）～肝毒性騒動
* 毒性学者たちとの戦い（その２）～発がん性騒動
* 強力なライバルの出現

3.糖尿病の新規分子標的薬～脂肪細胞／インスリン分泌制御／グルコーストランスポーターなど（山内敏正／植木浩二郎／門脇　孝）
* インスリン分泌促進ホルモンインクレチンとその分解酵素DPP(協)2阻害薬
* グルコースの生体内への再取り込みを抑えるSGLT阻害薬
* 東京大学グローバルCOE「疾患のケミカルバイオロジー」とは
* 「疾患のケミカルバイオロジー」研究活動の達成目標
* 脂肪細胞をターゲットとした糖尿病の新規分子標的薬開発の試み

4. 次世代新薬の標的としてのプロスタグランジン（坂田大治／北岡志保／成宮　周）
* プロスタノイド合成をターゲットとした薬物～開発の歴史
* プロスタグランジン受容体を標的とした薬物

■　第II部　創薬開発のストラテジー

【第1章】立体構造に基盤をおいた創薬研究
1. 概説～構造解析を用いた創薬開発（安井正人）
* 膜タンパク質の構造研究
* タンパク質複合体の構造機能研究
* タンパク質間相互作用およびタンパク質機能制御
* 分子動力学計算
* タンパク質構造に指南された活性化合物評価

2. 近年の薬物スクリーニング（福西快文／中村春木）
* in silicoスクリーニングによるヒット化合物探索
* リード創製のためのタンパク質-薬物複合体予測

3. 創薬開発におけるNMR法の活用（高橋栄夫／嶋田一夫）
* NMRスクリーニング手法とその特長
* NMR構造情報を活用した化合物リンク戦略

4.分子標的の創薬とIκBキナーゼβ阻害剤の開発（板井昭子）
* HTSの出現と問題点
* 論理的創薬手法の開発
* IKKβ阻害剤の開発

5. 構造解析に基づくRhoキナーゼ阻害剤の開発（合田圭吾／箱嶋敏雄）
* Rhoキナーゼ阻害剤
* Rhoキナーゼドメインの三次元構造
* Rhoキナーゼ阻害剤の結合様式
* 新規Rhoキナーゼ阻害剤の設計

【第2章】次世代の創薬研究
1. 核酸創薬の開発状況（藤原将寿／宮川　伸／中村義一）
* アンチセンス
* siRNA
* アプタマー

2. ショウジョウバエを用いた創薬研究～ショウジョウバエ・モデルにおけるエネルギー代謝制御機構の研究（香山-古金谷綾子／三浦正幸／平林義雄）
* ヒト疾患研究に有効なショウジョウバエ
* ショウジョウバエ・モデルにおけるエネルギー代謝機構研究
* グルコース応答受容体BOSS/GPRC5B

3.魚類を利用した創薬（谷口善仁／武田俊一）
* HTSを可能にする小型魚類の特徴
* 新薬探索時の毒性評価
* 順化学遺伝学による新薬の探索
* TILLING法による疾患モデルの作製

4. ゲノム創薬の新機軸：インシリコ創薬（辻本豪三）
* ゲノム科学による医学，医療
* 薬理ゲノミクス（Pharmacogenomics：PGx）
* ゲノム創薬
* インシリコ創薬

5. 創薬標的としてのエピジェネティクス制御機構（竹本　靖／伊藤昭博／福田　勲／吉田　稔）
* エピジェネティクスによる遺伝子発現制御
* エピジェネティクス異常と疾患
* エピジェネティクス制御化合物の創薬応用への期待

6. ケミカルバイオロジーに基づく創薬研究（河村達郎／田代　悦／井本正哉）
* スクリーニングソースの供給
* スクリーニング
* 作用機構解析，薬理活性評価

7.幹細胞を用いた創薬（桜田一洋／坂井徳子／土肥-寺見浩美／鈴木　忍）
* 組織変性疾患に対する幹細胞創薬
* 卵巣ホルモン産生細胞の再生誘導薬探索

■　索引